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上科大研究团队揭开苦味受体的“神秘面纱”

时间:2022-11-14 10:02:19 来源:中国教育新闻  阅读量:15348   

日前,上海科技大学刘志杰和华天联合研究团队在《科学》杂志上发表研究论文,在马钱子碱激活人苦味受体TAS2R46的结构基础研究上取得重大原创性突破,在国际上首次揭开苦味受体的神秘面纱。

味觉是由存在于味蕾中的味觉受体介导的人的味觉由五种基本味觉组成:酸,甜,苦,咸,鲜其中,苦,甜,鲜味受体属于G蛋白偶联受体,而对酸,咸味的感知是通过人体内的另一种膜蛋白——离子通道受体来完成的

苦味受体是味觉系统中一类特殊的受体,与其他GPCR序列同源性较低,因此被单独归为T类亚家族迄今为止,该受体家族的结构尚未被分析,是GPCR结构生物学研究领域的最后一块处女地

马钱子碱是从马钱子中提取的生物碱分子,具有抗炎镇痛作用,但也有很大的毒性据报道,马钱子碱是苦味受体TAS2R46的最强激动剂之一

除口腔外,TAS2R46是一种苦味受体,在呼吸道,肠道,脑和心脏中也有显著表达,被认为是哮喘的潜在药物靶点由于缺乏结构信息,苦味受体TAS2R46的配体识别模式,受体激活和信号转导机制仍然未知,这极大地限制了人们对苦味受体功能的研究和相关药物的开发

T家族的苦受体是GPCR家族最后一个未被攻破的堡垒是有原因的联合团队在破解苦味受体TAS2R46结构的过程中遇到了前所未有的困难

苦味受体主要在味细胞表面表达,但以前的GPCR表达技术不能直接应用经过不断尝试,他们设计了几种非常规方法,克服了TA2R46受体在昆虫细胞中低表达,组装复合体困难等一系列问题TA2R46受体和下游信号蛋白之间的复合物在马钱子碱激活和无配体状态下的结构通过单颗粒冷冻电镜成功分析首次揭示了苦味受体独特的三维结构和调控机制:马钱子碱分子结合在TA2R46的正常口袋中有趣的是,该口袋呈漏斗状,以保守氨基酸W88为碱基,与TA2R46中马钱子碱的苯环形成π—π相互作用,从而实现对各种苦味分子的快速识别

与其他激活的GPCR结构相比,研究小组发现TAS2R46中存在一种新型的激活开关,该受体采用了非常独特的激活模式同时,TAS2R46构象的动态胞外域表明该受体可能有多种配体结合模式来实现其广谱配体识别能力更重要的是,研究团队还意外发现,TAS2R46与下游特异性G蛋白味觉传感器嵌合体之间存在结合前的相互作用模式,这与传统的GPCR先受配体调控再与G蛋白结合的激活模式完全不同

研究小组认为,由于苦味受体肩负着保护人体免受中毒的预警任务,它们必须进化出高效监测食物中大量味觉分子的能力,并将苦味信号快速传递到大脑苦味受体是一种用于配体识别,激活和信号传递的缺失,增殖和简化机制,很好地反映了生命活动中通向简单的广阔道路

该研究开创了探索苦味受体结构和机制的新途径,填补了T型GPCR结构的空白,将促进未来苦味受体的化学感知和药物候选分子的探索。

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